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Malattia di Fabry, quali sono le terapie attualmente disponibili? Il focus del dott. Cirami

Malattia di Fabry, quali sono le terapie attualmente disponibili

Durante il webinar “Malattia di Anderson-Fabry: prospettive future di una rivoluzione lunga 20 anni” il dott. Calogero Lino Cirami ha illustrato le terapie attualmente disponibili per i pazienti

La malattia di Fabry deriva da una carente attività dell'enzima lisosomiale alfa-galattosidasi-A (αGAL A): a causa di questo deficit enzimatico si verifica un dannoso e progressivo accumulo organico di una sostanza grassa chiamata globotriaosilceramide (Gb3), con conseguenze che vanno da episodi di dolore e di compromissione della sensibilità periferica fino al collasso degli organi, in particolare dei reni ma anche del cuore e del sistema cerebrovascolare.

Come si può intervenire per disinnescare questo meccanismo e quali sono le prospettive future per i pazienti?

“In primo luogo – ha spiegato il dott. Cirami, SOD Nefrologia, Dialisi e Trapianto Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze – abbiamo la Terapia Enzimatica Sostitutiva (ERT), che mira a restituire l’enzima αGAL A mancante. La ERT è ormai utilizzata da circa 20 anni, e ha già dato miglioramenti significativi nella prognosi dei pazienti. La sua sicurezza ed efficacia è stata ampiamente dimostrata, ma d'altro canto è ormai chiaro che la ERT non è in grado di “guarire” gli eventuali organi colpiti, ma previene la progressione della malattia e stabilizza il quadro clinico.

La ERT può essere di tre tipi: “Alpha”, “Beta” e – di approvazione più recente – “α pegilato”, di derivazione vegetale. Tutte e tre, al momento, prevedono un intervallo di somministrazione di due settimane attraverso delle infusioni endovenose che non sempre sono ben tollerate dal paziente, il quale può sviluppare degli anticorpi che neutralizzano l'efficacia della terapia stessa. Ricordiamo, inoltre, che questa terapia ha un elevato costo per il Sistema Sanitario Nazionale”.

“Successivamente – ha proseguito Cirami – si è affacciata un'altra terapia, definita “chaperonica”: in questo caso uno chaperone chimico (che in natura è una proteina cellulare necessaria per il corretto ripiegamento e assemblaggio di altre proteine) si lega al sito attivo dell’enzima αGAL A (se presente anche in minima parte), stabilizzandolo e facendolo così funzionare. Vantaggiosa è la sua somministrazione, in quanto avviene per via orale e non necessita quindi di infusioni. Di conseguenza non è immunogenica, cioè non porta alla formazione di anticorpi nel paziente, e ha un buon profilo di sicurezza. Purtroppo però ha un limite importante, che è quello che non funziona su tutte le mutazioni genetiche alla base della malattia di Fabry, ma solo sul 30-50% di esse. Inoltre la sua efficacia, in questo caso, è testata “in vitro”, e non sempre quindi corrisponde a quella reale. Un altro limite è quello che non si può somministrare a pazienti di età superiore ai 75 anni e inferiore ai 16, a donne in gravidanza o in allattamento e a persone che hanno una grave insufficienza renale. Infine, la terapia chaperonica ha anch’essa un elevato costo e gli stessi limiti della ERT”. Il tema chiave rimane quindi la necessità di dover iniziare qualsiasi terapia il più precocemente possibile.

“Oggi – ha aggiunto il clinico – stanno facendo capolino le terapie avanzate, ancora in fase di sperimentazione, che agiscono su vari livelli, come quella che agisce sulla riduzione del substrato, che mira alla sintesi dei glicosfingolipidi per ridurre l'accumulo della sostanza Gb3 nelle cellule. I risultati sono ancora in fase iniziale, e la sua efficacia è ancora in discussione. Ancora più moderna è la terapia genica, che – attraverso dei vettori virali - mira a correggere il difetto genetico alla base della malattia di Fabry, o la terapia con mRNA che induce, attraverso l'iniezione di microparticelle, la produzione dell'enzima αGAL A mancante. Sono in corso, inoltre, degli studi per una terapia di supporto che migliori l'efflusso di colesterolo dalle cellule portando ad una migliore eliminazione di Gb3. 

Queste terapie – ha concluso – potrebbero finalmente modificare le manifestazioni cliniche della patologia ma non è ancora disponibile il loro profilo di sicurezza e bisognerà attendere ulteriori evidenze per poterle utilizzare nella pratica clinica nei nostri ambulatori”.